Farmacologia das Estatinas | Tudo o que você precisa saber

há 6 meses     -     
Farmacologia das Estatinas | Tudo o que você precisa saber


As estatinas compõem uma das classes de fármacos com características hipolipemiantes e possuem grandes potência e eficácia na redução dos níveis plasmáticos de colesterol total e LDL-c colesterol. Elas também agem melhorando a vasodilatação do endotélio, aumentando a biodisponibilidade de óxido nítrico e reduzindo os níveis de endotelina. Com isto, as indicações na clínica ampliaram de forma significativa o seu uso. São a principal indicação no tratamento da aterosclerose, a mais importante causa de doenças cardiovasculares no mundo, e são utilizadas nas profilaxias primária, secundária e terciária da doença. 

As estatinas possuem como mecanismo de ação a inibição competitiva da HMG-CoA redutase, enzima responsável pela formação de colesterol pelo fígado e, consequentemente, pela formação das lipoproteínas plasmáticas. Elas são, geralmente, bem toleradas pelos pacientes e seu efeito adverso mais sério é a hepatotoxicidade, que é rara. No entanto, ocorrem casos de miopatia, efeito importante que interfere na adesão ao tratamento.

Neste artigo, vamos explorar a farmacologia das Estatinas, discutindo seu mecanismo de ação com base na etiologia das dislipidemias, destacando os efeitos terapêuticos, para, por fim avaliar os efeitos adversos e interações medicamentosas.

DISLIPIDEMIAS

As dislipidemias são distúrbios que alteram os níveis de lipídios no sangue. São consideradas um dos fatores de risco, assim como a hipertensão, para ocorrência de doenças cardiovasculares (DCV), dentre elas a aterosclerose, infarto agudo do miocárdio (IAM), doença isquêmica do coração e AVC.

Para reduzir o risco desses eventos, são indicados tratamentos não medicamentoso e medicamentoso. O tratamento não medicamentoso está ligado à, basicamente, mudanças no estilo de vida do paciente, enquanto que, no medicamentoso, pode-se destacar como os principais grupos: estatinas, ezetimiba, colestiramina, fibratos e ácido nicotínico. 

Lembrando que os hipolipemiantes devem ser empregados apenas quando não houver efeito satisfatório significativo com as mudanças nos hábitos e estilo de vida do paciente ou quando não for possível aguardar esses efeitos com o tratamento não medicamentoso.

As alterações do perfil lipídico dos pacientes podem incluir colesterol total (CT) alto, triglicerídeos (TG) alto, colesterol de lipoproteína de alta densidade baixo (HDL-C) e LDL-C alto. Com base no tipo de alteração dos níveis séricos de lipídios, a dislipidemia é classificada como: hipercolesterolemia isolada, hipertrigliceridemia isolada, hiperlipidemia mista e HDL-C baixo.

Na tabela a seguir encontram-se características dos perfis lipídicos de pacientes de acordo com cada dislipidemia.



Quanto aos valores de referência para avaliação dos níveis séricos de lipídios para adultos maiores de 20 anos, temos:



MECANISMO DE AÇÃO

O mecanismo de ação das estatinas é caracterizado pela inibição da enzima HMG-CoA redutase, sendo essa inibição reversível e competitiva com o substrato da HMG-CoA, que é o Mevalonato. Desta forma, ocorre a redução do colesterol.

As estatinas são incorporadas ao tecido hepático por transportadores do tipo OATP (Organic Anion Transporting Polypeptides) para sofrer biotransformação, com ampla variação no sítio metabólico até sua eliminação pela bile. Polimorfismos genéticos e interações com alguns tipos de fármacos podem influenciar na captação, metabolização e eliminação das estatinas pelo organismo.

No fígado, os OATP-C são membros específicos que transportam diversas substâncias, como ácidos biliares, hormônios tireoidianos, peptídeos e as próprias estatinas. A eliminação desses fármacos também pode ser influenciada pelo sistema de transporte da glicoproteína-P, responsável pelo efluxo para a árvore biliar. Desta forma, alguns inibidores de proteases, digoxina, ciclosporina, etc, podem interferir na excreção hepática das estatinas.

REPRESENTANTES

As estatinas que existem no mercado brasileiro são: Lovastatina e Pravastatina que são de origem natural, Sinvastatina de origem semi-sintética, Atorvastatina, Rosuvastatina e Fluvastatina de origem sintética.
Parece não haver diferenças significativas entre as estatinas sobre os efeitos pleiotrópicos (vasodilatação, ação antitrombótica, anti-inflamatória e anti-proliferativa), independente da sua origem. 



Com exceção da Rosuvastatina e da Pravastatina, as demais estatinas possuem curtos tempos de meia-vida e menor toxicidade. 

EFEITOS ADVERSOS

As estatinas são, geralmente, muito bem toleradas pelos pacientes que fazem uso na terapêutica, no entanto, podem ocorrer as seguintes reações adversas: dor de cabeça, mialgia, astenia, prisão de ventre, diarreia vertigem, náuseas e dor abdominal. 

Os principais efeitos adversos causados pela toxicidade muscular das estatinas são rabdomiólise que é caracterizada por danos no músculo esquelético e miopatia, que ocorre com menor frequência em pacientes que utilizam lovastatina e sinvastatina na terapia medicamentosa. A miopatia é caracterizada por sintomas musculares difusos como dor, sensibilidade e fraqueza, e esse quadro pode evoluir para rabdomiólise e insuficiência renal. 

As estatinas induzem alterações na homeostasia do cálcio e despolarização da membrana muscular. Em concentrações terapêuticas, induzem o aumento de apoptose e inibição da síntese de proteínas, no entanto, esses efeitos são regulados e impedidos pelo mevalonato e seus substratos em diferentes pontos da cascata.
Ocorrem também alterações dose-dependentes, como o aumento de enzimas hepáticas. Os problemas graves são raros mas, caso aconteçam, há melhora logo após o ajuste de dose ou suspensão do uso do medicamento. 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O uso concomitante de dois fármacos que são metabolizados pela via do CYP 450  3A4 leva à competição pela via, resultando em concentrações elevadas das duas drogas utilizadas, como por exemplo a Ciclosporina, eritromicina, cetoconazol e os inibidores de protease. Ocorreram muitos relatos de pacientes que sofreram rabdomiólise quando os usos de lovastatina e eritromicina foram combinados.

Ainda em relação à via metabólica do CYP, antidepressivos como a fluoxetina, fluvoxamina, sertralina e nefazodona são inibidores da CYP 3A4, o que implica no aumento de concentrações plasmáticas das estatinas, sendo, portanto, necessário o uso com cautela.

Há também interação das estatinas com anticoagulantes cumarínicos e com a varfarina, que pode causar um pequeno efeito anticoagulante, sendo necessário o ajuste de dose para o paciente, bem como rabdomiólise, relatado em alguns casos. 

Importante! O suco de toranja (grapefruit) possui componentes que interferem no metabolismo da sinvastatina.

As estatinas interagem com fibratos, apesar de serem efeitos muito raros quando utilizados de forma concomitante. Essa interação se dá, principalmente, entre a Genfibrozila e a Sinvastatina.

Importante! Devemos lembrar que os idosos, em geral, utilizam outros fármacos metabolizados no CYP 450 com possibilidade de interação com os hipolipemiantes, alterando sua concentração sérica.

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Referências

FONSECA, F.A.H., Farmacocinética das estatinas, Arq. Bras. Cardiol., v.85, supl.5, São Paulo, Out. 2005.

Germed Farmacêutica Ltda, Rosuvastatina cálcica comprimido revestido 5mg, 10mg, 20mg, 40mg, 2013.

SANTOS, L.N., SILVA, F.V., Reações adversas às estatinas: mecanismo de ação e evidências clínicas, Revista de Ciências Médicas e Biológicas, ed.9, p.79-86, 2010.

SAÚDE E ECONOMIA. Dislipidemia. ANVISA. ano 3, ed.6, Out. 2013

SCHULZ, I., Tratamento das Dislipidemias – Como e Quando Indicar a Combinação de Medicamentos Hipolipemiantes, Arq. Bras. Endocrinol. Metab., v.50, p.334-359, n.2, Abr. 2006.

VARGAS, T.C., LIMBERGER, J.B., Tratamento farmacológico com estatinas: uma revisão sistemática, Disciplinarum Scientia. Série: Ciências da Saúde, v.14, n.2, p.175-187, 2013.

XAVIER, H.T., et al, V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose, Arq. Bras. Cardiol., v.101, n.4, supl.1, São Paulo, Out. 2013.


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