O HDL no Contexto Clínico da Aterogênese

há 1 ano     -     
O HDL no Contexto Clínico da Aterogênese

Introdução

Atualmente a dosagem sérica do colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) é utilizada como grande preditor de risco cardiovascular. Contudo, essa associação inversamente proporcional tem sido questionada após situações controversas, principalmente no que tange à elevação dos níveis de HDL associada à permanência de alto risco para eventos cardiovasculares (Khera et.al, 2011; Hutchins et.al, 2015; Ishikawa et. al, 2015; Saleheen et.al, 2015; Bhatt et.al, 2016).

As partículas de HDL possuem uma importante ação antiaterosclerótica relacionada ao transporte reverso de colesterol, um mecanismo fisiológico através do qual o colesterol dos tecidos e células periféricas é transferido para o fígado buscando a excreção biliar (Rohatgi et.al, 2014; Mody et.al, 2016).  Tal processo promove a remoção do excesso de colesterol dos macrófagos da parede arterial com vistas à redução da resposta pró-inflamatória.

Os macrófagos arteriais possuem três vias de controle do conteúdo de colesterol intracelular, incluindo os receptores de membrana ABCA-1 e ABCG-1 (ATP-binding cassete transporters A1 e G1), difusão aquosa e pelo transportador “scavenger” tipo B1. A via mediada pelos receptores de membrana ABCA-1 e ABCG-1 (ATP-binding cassete transporters A1 e G1), mobiliza o efluxo de colesterol através da ligação de óxidos de colesterol a outros dois receptores, o receptor X hepático e o X retinóico, ambos presentes no interior dos macrófagos. Tal ligação cria um estimulo tanto para a transativação de genes dos receptores ABCA-1 e ABCG-1 quanto para a repressão da resposta inflamatória (Hutchins et.al, 2015; Bhatt et.al, 2016).

As moléculas de colesterol livre e óxidos de colesterol, a partir do efluxo pelo macrófago, são captadas pela Apolipoproteína A1 presente no HDL maduro. Nele, o colesterol livre será primeiro esterificado pela enzima lecitina-colesterol aciltransferase (LACT) para posteriormente ser transferido, com o auxilio da proteína de transferência do éster de colesterol (CETP), para duas lipoproteínas ricas em Apolipoproteína B e triglicérides, a lipoproteína de baixa e a de muito baixa densidade, as quais transferem seus triglicérides para o HDL. As lipoproteínas ricas em Apolipoproteína B serão removidas pelo fígado para posterior excreção, enquanto que o HDL rico em triglicérides servirá de substrato para a ação da enzima lipase hepática (Hutchins et.al, 2015; Bhatt et.al, 2016).

A descrição desses processos faz parte do mecanismo de transporte reverso, e a compreensão do mesmo, auxilia na busca do entendimento da capacidade que moléculas de HDL possuem em aceitar ésteres de colesterol vindos de macrófagos carregados destes. Tal potencial recebe o nome atualmente de “capacidade de efluxo de colesterol”.

O mecanismo de transporte reverso é, para o macrófago, uma proteção contra à apoptose induzida através da ligação da lipoproteína de baixa densidade oxidada ao receptor “scavenger”, presente em sua superfície. Neste instante, o efluxo de colesterol é inibido, ocorrendo acumulo intracelular e indução de efeito citotóxico. Dessa forma, na vigência da aterogênese, o excesso de lipoproteína de baixa densidade oxidada presente na parede arterial, entre as camadas intima e media, trará prejuízos, ao mesmo tempo, tanto para o transporte reverso quanto para a capacidade de efluxo de colesterol (Rohatgi 2015; Hutchins et.al, 2015; Oda 2015; Bhatt et.al, 2016).

Tendo em vista a relevância do assunto dentro da conjuntura atual, a presente revisão destina-se a atualizar as pesquisas desenvolvidas até o momento no intuito de definir o efluxo de colesterol do macrófago para o HDL como um novo marcador de risco da doença cardiovascular aterosclerótica.

 

Métodos

O estudo constitui-se de uma revisão crítica da literatura a partir da seleção de artigos completos, nos últimos cinco anos (2011-2016), baseados em experimentos clínicos humanos e revisões, utilizando as bases de dados PubMed, BIREME (LILACS e MEDLINE) e Scielo. O levantamento bibliográfico nos três acervos utilizou os descritores “Cholesterol” e “HDL” e também as palavras “efflux capacity”, porem na base de dados BIREME foi acrescentado um filtro no ícone “assuntos principais” com as palavras “macrófagos” e “aterosclerose”.

Após a busca a base de dados PubMed trouxe 455 resultados, que dentro dos critérios de seleção já descritos totalizaram 42 artigos e a base de dados BIREME mostrou 407 resultados com 45 artigos que também atenderam aos critérios. Já a consulta realizada na base de dados Scielo, não ofertou artigos na temática.

Resultados

               A capacidade do HDL em promover o efluxo de colesterol a partir de células, incluindo macrófagos carregados de lípidos na parede arterial, é o mais conhecido dos efeitos potencialmente ateroprotetores desta molécula. 

               Pesquisas recentes mostraram que a capacidade de efluxo do colesterol está inversamente associada à doença coronariana prevalente (DAC), independente da concentração de colesterol HDL, fato comprovado em modelos animais, onde tal potencial de efluxo seria capaz de modular a gravidade da aterosclerose e, em seres humanos, onde seria relacionada à doença coronariana desconsiderando os níveis de HDL-C (Xin-Min, 2013).

Doonan et. al. (2014) em estudo realizado com 154 individuos evidenciando alto grau de estenose carotidea e 9 individuos controles saudaveis, mostraram que a capacidade de efluxo de colesterol foi mais baixa nos individuos com aterosclerose carotidea, e este também foi inversamenente proporcional ao grau de estenose da arteria carótida.

Os resultados trazidos no estudo de Hafiane et. al (2014), comprovaram que já na vigência do processo inflamatório de uma síndrome coronaria aguda, a capacidade do HDL de mediar o efluxo de colesterol estaria afetada. O detalhamento da pesquisa mostra que foi realizada a analise do efluxo em pacientes nas primeiras 72h dos sintomas coronarianos agudos e 3 meses após e em pacientes com sindrome coronariana cronica, além dos controles. Foi evidenciado uma diminuição do efluxo de colesterol nas 3 situações clinicas descritas em relação ao grupo controle, sugerindo que o HDL-C seria um pobre marcador da função do HDL nos estados inflamatórios de doenças coronarianas.

Para Khera et.al (2011), a capacidade de efluxo comporta-se como um forte e inverso preditor de doença coronariana, já que a diminuição da apolipoproteina B do soro induziria o efluxo de colesterol pelo ABCA-1, independente dos níveis séricos de HDL. Tal descoberta foi conduzida em seu estudo que contou tanto com indivíduos saudaveis (203) quanto com individuos diagnosticados com doença arterial coronariana confirmada à angiografia.

Trazendo a discussão da importancia da capacidade do efluxo de colesterol em condições sistemicas, conseguimos observar que várias condições clínicas aproximam fatores diversos aos processos já descritos envolvendo o HDL. O estudo de Takata et. al. (2014), buscou demosntrar que a cessação do tabagismo teria interferencia direta sobre a funcionalidade do HDL. Os resultados comprovaram tal hipotese ao ilustrar que apesar dos niveis sericos de HDL Colesterol e Apolipoproteína A1 não terem sofrido alterações a capacidade do efluxo de colesterol comparada ao indice inflamatorio do HDL apresentaram significativa melhora quando o habito de fumar foi interrompido.

Na epidemiologia da Doença Renal Cronica, observa-se alta prevalencia em adultos jovens de aterosclerose, e a este fato soma-se o importante papel ateroprotetor da capacidade do HDL em aceitar o colesterol dos macrogafos e a capacidade dos macrofagos em exportar o excesso de colesterol. Meier et. al. (2015) avaliaram a eficiencia do transporte de colesterol para o HDL em crianças e adultos jovens em estadio 3 a 5 da doença renal crônica e em adultos jovens sob tratamento hemodialítico e transplantados renais, e os resultados trouxeram que o transporte de colesterol estava elevado nos pacientes com doença renal crônica e levemente reduzido nos pacientes em HD, principalmente pela deficiencia nos niveis séricos de Apolipoproteína A1. Tais dados confirmam a imoportancia das lipoproteinas no transporte reverso do colesterol, enfatizando a alteração destes niveis ao longo da progressão da doença renal.

Em relação ás doeças inflamatorias, Salahuddin et. al. (2015) evidenciaram que a psoriase associa-se diretamente a eventos cardiovasculares, presumivelmente devido à aceleração da aterogenese. Para tal os autores comprovaram em 101 casos de pacientes diagnosticados com a doença que houve relação inversa entre a formação da placa aterosclerotica não calcificada e a capacidade de efluxo de colesterol, independente dos niveis de HDL sérico. Ainda neste contexto, reforçaram que uma elevada capacidade de efluxo de colesterol, interfere no transporte reverso e proporciona placas mais ricas em lipideos e não calcificadas.

Já pacientes com artrite reumatóide têm aterosclerose acelerada associada a um perfil lipídico menos aterogênico, entretanto, a função lipoprotéica, independente da concentração, pode comporta-se como Indicador de risco aterosclerótico, segundo Ormseth e Stein (2016).

 

Conclusões

            A partir do olhar retrospectivo embasado no anseio de contribuir cientificamente com a tematica proposta, tivemos o alcance da importancia clinica da molecula HDL colesterol, e os transportes acoplados a esta, direcionados ao relevante contexto dos eventos cardiacos. Diante disso, foi possivel comprovar a relação inversamente proporcional entre a capacidade de efluxo de colesterol e a doença aterosclerótica, como novo preditor de risco para eventos cardiovasculares independente dos níveis séricos de HDL. Esta mesma relação foi também encontrada na vigencia de outros processos sistêmicos e inflamatórios.

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